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  Paul B. Tchounwou, Akademischer Redakteur

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  Abstrakt

  Molekularer Wasserstoff (H ₂ ) ist möglicherweise ein neuartiges therapeutisches Gas für Patienten mit der akuten Post-Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19), da es antioxidative, entzündungshemmende, anti-Apoptose- und Anti-Müdigkeits-Eigenschaften hat. Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von 14 Tagen H _{2 zu bestimmen}Inhalation auf den respiratorischen und körperlichen Fitnessstatus von akuten Post-COVID-19-Patienten. Diese randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte Studie umfasste 26 Männer (44 ± 17 Jahre) und 24 Frauen (38 ± 12 Jahre), die einen 6-Minuten-Gehtest (6 MWT) und einen Lungenfunktionstest durchführten, insbesondere forciert vital Kapazität (FVC) und Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1). Symptomatische Teilnehmer wurden zwischen 21 und 33 Tagen nach einem positiven Polymerase-Kettenreaktionstest rekrutiert. Das Experiment bestand aus H ₂ /Placebo-Inhalation, 2 × 60 min/Tag für 14 Tage. Die Ergebnisse zeigten, dass die H ₂ -Therapie im Vergleich zu Placebo die 6 MWT-Distanz um 64 ± 39 m, die FVC um 0,19 ± 0,24 l und die FEV1 um 0,11 ± 0,28 l signifikant erhöhte (alle p ≤ 0,025 ) . Abschließend H_2- Inhalation hatte positive gesundheitliche Auswirkungen in Bezug auf eine verbesserte körperliche und Atemfunktion bei akuten Post-COVID-19-Patienten. Daher kann die H ₂ -Inhalation einen sicheren und wirksamen Ansatz zur Beschleunigung der frühen Funktionswiederherstellung bei Post-COVID-19-Patienten darstellen.

  Schlüsselwörter: Wasserstoffinhalation, COVID-19, Gesundheit, Müdigkeit, 6-Minuten-Gehtest, Lungenfunktion, Sauerstoffsättigung

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  1. Einleitung

  Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine neuartige Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, das für die weltweit unvorhersehbare Pandemiesituation verantwortlich ist. Bis heute (9. November 2021) weisen statistische Daten auf ~250 Millionen bestätigte Fälle von COVID-19 und über 5 Millionen Todesfälle weltweit hin ( https://ourworldindata.org , Zugriff am 9. November 2021). COVID-19-Patienten zeigen typischerweise klinische Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, trockener Husten, Atemnot und starke Müdigkeit [ 1 , 2 ]. Das postakute COVID-19-Syndrom manifestiert sich häufig als eine Vielzahl von anhaltenden Symptomen wie starke Müdigkeit, Kurzatmigkeit [ 3 ], Kopfschmerzen und Aufmerksamkeitsstörungen [ 4], die mehr als 4 Wochen nach Beginn der COVID-19-Symptome auftreten [ 5 ]. Kürzlich haben Mehta et al. [ 6 ] schlug vor, dass die verbleibenden Anomalien im Gesundheitszustand nach COVID-19 teilweise eine Folge der pathologischen Reaktion des Immunsystems in der akuten Phase auf eine anhaltende Infektion sein könnten, die als „Zytokinsturm“ bekannt ist. Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass eine Virusinfektion eine übermäßige proinflammatorische Reaktion auslöst, einschließlich erhöhtem oxidativem Stress und Apoptose, die möglicherweise zur Ätiologie und Pathogenese von COVID-19 beitragen [ 7 ] . In ähnlicher Weise haben Cumpstey et al. [ 8] beschrieb COVID-19 als eine Redox-Krankheit, weil ein entzündungsbedingter „oxidativer Sturm“ die Redox-Landschaft verändert und mitochondriale, metabolische, endotheliale und immunologische Dysfunktionen hervorruft. Wichtig ist, dass Xu et al. [ 9 ] berichteten, dass ein erhöhter Atemwegswiderstand, der bereits mit erhöhtem proinflammatorischem Interleukin-6 [ 10 ] verbunden ist, als beitragender Faktor angesehen werden kann, der die erhöhte mechanische Atemarbeit verursacht und zu Dyspnoe und einem weiteren Fortschreiten von COVID-19 führt.

  Vom Standpunkt einer beeinträchtigten körperlichen Funktion haben Paul et al. [ 11 ] fand eine interessante Überschneidung von Risikofaktoren bei Patienten mit COVID-19 und myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom, insbesondere Zellredox-Dysregulation, systemische Entzündung und eine beeinträchtigte Fähigkeit zur Produktion von mitochondrialem Adenosintriphosphat (ATP), die alle beteiligt sein können beim postakuten COVID-19-Syndrom, das häufig mit einer verschlechterten körperlichen Belastbarkeit einhergeht [ 12 ]. Interessanterweise hat Smith [ 13] formulierte vor mehr als 20 Jahren die „Zytokin-Hypothese des Übertrainings“ und betonte die negative Rolle erhöhter zirkulierender proinflammatorischer Zytokine (Interleukin-1β, Interleukin-6, Tumor-Nekrose-Faktor Alpha) auf die Ganzkörperregulation, die ein „Krankheits“-Verhalten auslöst und a Leistungsabfall.

  Eine Veränderung der körperlichen Funktion bei Post-COVID-19-Patienten wurde mit dem 6-Minuten-Gehtest (6 MWT) beurteilt [ 14 , 15 , 16 , 17 ]. Dieser Test ist ein valider, zuverlässiger und sensitiver Test zur Messung von Veränderungen der kardiorespiratorischen Fitness als Reaktion auf Interventionen [ 18 ] oder Post-COVID-19-Rehabilitation [ 19 ], was in der aktuellen Zeit nach der Pandemie von großer Bedeutung ist.

  Molekularer Wasserstoff (H ₂ ) hat sich als gesundes, sicheres Gas erwiesen [ 20 ] mit einer starken und selektiven antioxidativen Fähigkeit zum Abfangen des schädlichen Hydroxylradikals und des Peroxynitrit-Anions [ 20 , 21 ]. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass H ₂ entzündungshemmende [ 22 ], Anti-Apoptose- [ 23 ], Anti-Müdigkeits- [ 24 , 25 , 26 , 27 ] und regulatorische Eigenschaften [ 28 ] hat. Basierend auf den berichteten positiven Auswirkungen auf die Gesundheit bei einer Vielzahl von Diagnosen [ 22 , 29 ], H ₂wurde kürzlich als vielversprechendes therapeutisches Gas für COVID-19-Patienten vorgeschlagen [ 7 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]. Guan et al. [ 36 ] zeigten klinisch vorteilhafte Wirkungen einer Wasserstoff/Sauerstoff- Mischgasinhalation (H ₂ –O ₂ ; 66–33 %) zur Linderung der meisten Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Brustbeschwerden oder Husten innerhalb der Tage 2 und 3 von Krankenhausaufenthalten für COVID-19-Patienten.

  Ziel der Studie war es, die Wirkung einer 14-tägigen H ₂ -Inhalation bei Patienten mit akutem Post-COVID-19-Syndrom zu bewerten. _{Basierend auf den vorgenannten jüngsten Erkenntnissen stellten wir die Hypothese auf, dass es nach 14 Tagen H 2} -Inhalation eine signifikante Verbesserung der 6 MWT-Distanz und der Atmungsfunktionsvariablen geben würde .

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  2. Materialien und Methoden

  2.1. Teilnehmer

  Diese parallele, einfach verblindete, placebokontrollierte Studie mit Block-Randomisierung umfasste 26 Männer und 24 Frauen (Abbildung 1), deren Eigenschaften in dargestellt sindTabelle 1. Die Studienteilnehmer wurden über soziale Netzwerke und durch kooperierende medizinische Fachkräfte rekrutiert. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) Alter, 18–65 Jahre; (2) mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion unter Verwendung eines Reverse-Transkription-Polymerase-Kettenreaktionstests (RT-PCR) in Echtzeit von Nasen- und Rachenabstrichen auf COVID-19; (3) ungeimpft und mit Manifestation der selbst berichteten klinischen Symptome von COVID-19 (Tabelle 2); (4) klinisch stabil, um Vor- und Nachuntersuchungen im Labor durchzuführen; (5) ohne Ruhesauerstoffsättigung (SpO ₂ ) unter 95 %; und (6) positiver RT-PCR-Test vor 21–35 Tagen. Ausschlusskriterien wurden definiert als: (1) Krankenhausaufenthalt aufgrund von COVID-19; und (2) regelmäßiger Raucher. Darüber hinaus hatten alle Teilnehmer nur COVID-19 und waren frei von anderen bekannten (selbst berichteten) kardiovaskulären, pulmonalen, neurologischen und Stoffwechselerkrankungen. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Fakultät für Körperkultur der Palacký-Universität Olomouc, Olomouc, Tschechische Republik, genehmigt (Protokollcode 26/2021 und Genehmigungsdatum 28. Februar 2021). Nach unserem Kenntnisstand wurden keine Nebenwirkungen während oder nach der H ₂ -Anwendung berichtet [ 29 , 37] oder wurden in der vorliegenden Studie berichtet.

  Abbildung 1

  CONSORT-Flussdiagramm.

  Tabelle 1

  Eigenschaften der Teilnehmer.

  	Männlich	Männlich	Weiblich	Weiblich	ANOVA/ANCOVA
  	H2 _	Placebo	H2 _	Placebo	Int.	Sex	Alter
  	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	P	P	P
  n = 50	16	13	10	11
  Alter Jahre)	45 ± 19	39 ± 11	41 ± 13	37 ± 12	0,22	0,48	–
  Körpermasse (kg)	82,7 ± 9,2	76,7 ± 9,3	69,1 ± 12,1	62,5 ± 7,1	0,056	<0,001	0,007
  Körpergröße (cm)	179,3 ± 6,6	181,3 ± 8,1	167,6 ± 7,2	169,1 ± 7,2	0,44	<0,001	0,63
  BMI (kg/ m2 )	25,7 ± 2,4	23,4 ± 2,5	24,5 ± 3,0	21,8 ± 2,0	0,002	0,078	<0,001
  Körperfett (%)	18,2 ± 6,7	14,3 ± 4,8	30,5 ± 7,3	22,5 ± 6,4	0,006	<0,001	<0,001
  Tage nach PCR	26,6 ± 4,1	24,7 ± 4,1	26,4 ± 3,7	26,1 ± 4,3	0,28	0,65	0,82

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  ANOVA – Varianzanalyse mit Faktoren Intervention und Geschlecht; ANCOVA – Analyse der Kovarianz mit den Faktoren Intervention, Geschlecht und Alter; H ₂ – molekularer Wasserstoff; Int. – Intervention; SD – Standardabweichung; p – statistische Signifikanz; BMI – Body-Mass-Index; PCR – Polymerase-Kettenreaktionstest.

  Tabelle 2

  Liste der Symptome der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) in einer Studiengruppe von 50 Teilnehmern.

  Symptom	Frequenz	Relative Frequenz
  Angst	1	2%
  Kognitive Beeinträchtigung	2	4%
  Husten	8	16%
  Durchfall	1	2%
  Dyspnoe	38	76%
  Ermüdung	40	80%
  Fieber	28	56%
  Kopfschmerzen	19	38%
  Schlaflosigkeit	15	30%
  Gelenk-/Muskelschmerzen	20	40%
  Geschmacks-/Geruchsverlust	17	34%
  Schauer	1	2%
  Halsentzündung	3	6%

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  2.2. Experimentelles therapeutisches Protokoll

  Das experimentelle Therapieprotokoll (Figur 2) umfassten Laborsitzungen vor und nach der Therapie, unterbrochen von zwei Wochen selbstverabreichter H ₂ -Inhalation zu Hause. Während der ersten Sitzung wurden die Teilnehmer mit den Studieninformationen versorgt und mit der Ausrüstung des Testlabors vertraut gemacht, außerdem erhielten sie eine Einweisung und Schulung für den sicheren Betrieb des H ₂ -Generators. Sie gaben eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Deklaration von Helsinki ab. Um das Ausmaß der Beeinträchtigung des Funktionsstatus nach COVID-19 zu beurteilen, wurden die Teilnehmer gebeten, die Post-COVID-19 Functional Status (PCFS)-Skala auszufüllen [ 38]. Anthropometrische Messungen wurden dann nur in der Voruntersuchung durchgeführt, während die Lungenfunktions- und körperlichen Fitnesstests während der Vor- und Nachbehandlungssitzungen durchgeführt wurden. Den Teilnehmern wurde geraten, mindestens zwei Stunden vor den prä- und posttherapeutischen Sitzungen keinen Kaffee, Tee und/oder andere Substanzen zu trinken, die die ausgewählte physiologische Leistungsfähigkeit und Wahrnehmungsreaktionen auf die Funktionstests beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus wurden die Teilnehmer gebeten, vor allen Tests vor und nach dem Labor 48 Stunden lang auf Alkohol zu verzichten. Um mögliche Tagesschwankungen zu vermeiden, wurden alle Labortests zwischen 8:30 und 11:00 Uhr in einer Einrichtung der Fakultät geplant. _{Die Teilnehmer wurden zufällig in H 2} eingeteiltInhalation und Placebo anhand einer Randomisierungstabelle. Die Tabelle wurde vor dem Experiment unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators (der randperm-Funktion verfügbar in MATLAB R2020a, MathWorks, Natick, MA, USA) generiert. Die Randomisierung verwendete eine Blockmethode, um eine ausgewogene Stichprobengröße zwischen den Untergruppen sicherzustellen, und wurde nach Geschlecht stratifiziert.

  Figur 2

  Überblick über das Studienprotokoll.

  2.3. Basis Anthropometrische Messung

  Körpergröße und Körpermasse der Teilnehmer (auf 0,1 kg genau) wurden unter Verwendung einer digitalen Waage SOEHNLE 7307 (Leifheit, Nassau, Deutschland) gemessen. Der prozentuale Körperfettanteil wurde unter Verwendung einer Bioimpedanzanalyse (Tanita MC-980MA, Tanita, Tokio, Japan) bestimmt.

  2.4. Lungenfunktionsprüfung

  Jeder Teilnehmer führte einen standardisierten Lungenfunktionstest an einem Spirometer (Ergostik, Geratherm Respiratory, Bad Kissingen, Deutschland) durch, das täglich gemäß den technischen Erklärungen der American Thoracic Society und der European Respiratory Society kalibriert wurde [ 39 ] . Der Lungenfunktionstest wurde von demselben Techniker durchgeführt. Für jeden Teilnehmer wurden die Vor- und Nachtests ungefähr zur gleichen Tageszeit durchgeführt. Die primären Parameter, die bewertet wurden, waren wie folgt: forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) und Tiffeneau-Index, berechnet als FEV1/FVC-Verhältnis. Alle Variablen wurden während drei Testversuchen aufgezeichnet, und der Versuch mit dem höchsten FEV1 wurde für die Analyse verwendet. Alle Werte wurden als Prozentsatz der vorhergesagten Normalwerte ausgedrückt.

  2.5. Bewertung der körperlichen Fitness, der wahrgenommenen Anstrengung und der Dyspnoe

  Um die globale körperliche Funktionsfähigkeit zu bestimmen, wurde ein einfacher und selbstgesteuerter 6 MWT durchgeführt [ 18 ]. Vor dem 6. MWT wurde jeder Teilnehmer angewiesen, 6 min lang so weit wie möglich auf einer standardisierten 30-m-Bahn, die durch zwei Hütchen markiert ist und sich in einer Indoor-Fitnessanlage befindet, hin und her zu gehen. Die erreichte Distanz in 6 min war das primäre Ergebnis. Zur Berechnung der 6 MWT-Distanz in Prozent der Normwerte wurden Medianwerte für den Altersbereich 18 bis 80 Jahre von Dourado et al. [ 40 ]. Für jeden Teilnehmer wurde der geeignete Medianwert basierend auf Geschlecht und Alter ausgewählt. Der Prozentsatz wurde dann als 100 % × 6 MWT-Distanz/Medianwert berechnet.

  Die arterielle Sauerstoffsättigung (SpO ₂ ) wurde durch Pulsoximetrie (Onyx Vantage 9590, Nonin Medical, Plymouth, MN, USA) vor und während des 6. MWT überwacht. Der niedrigste erreichte SpO ₂ -Wert wurde als repräsentative SpO ₂ -Reaktion aufgezeichnet. Unmittelbar nach dem 6. MWT gab jeder Teilnehmer eine Bewertung der wahrgenommenen Anstrengung (RPE) auf der 6–20-Punkte-Borg-Skala [ 41 ] und des Dyspnoe-Levels basierend auf der modifizierten Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (Grad 0, atemlos nur mit anstrengend) ab Bewegung bis Grad 4, zu atemlos, um das Haus zu verlassen), verfügbar im Bericht der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [ 42 ] auf Seite 28.

  2.6. Bewertung psychometrischer Variablen

  Die Teilnehmer wurden gebeten, auf einer 5-Punkte-Skala ihre morgendliche Wahrnehmung von Müdigkeit, Muskelkater, Dyspnoe und Schlaflosigkeit (0 – keine bis 4 – stark) zu bewerten. Die Ergebnisse wurden während der 14 Tage der Intervention täglich erhoben. Für die anschließende statistische Analyse wurde ein 14-Tage-Durchschnitt berechnet.

  2.7. Wasserstoff/Placebo-Inhalationsprotokoll

  Die Teilnehmer inhalierten über eine Nasenkanüle entweder eine 300-ml/min-Dosis H ₂ , die vom H ₂ -Generator HB-H12 (Guangzhou Hibon Eletronic Technology, Guangzhou, China) erzeugt wurde, oder ein Placebo (Umgebungsluft), das von einem technisch modifizierten HB- H12 H ₂ -Generator (Leancat, Prag, Tschechische Republik). Gemäß der Bedienungsanleitung liefert der H ₂ -Generator H ₂ mit einer Reinheit von 99,99 %, das durch Elektrolyse von gereinigtem Wasser unter Verwendung einer Membran-Elektroden-Einheit/Protonenaustauschmembran hergestellt wird. Die Inhalation von 100 % H ₂ , das von einem H ₂ -Generator erzeugt wird, durch eine Nasenkanüle, selbst bei niedrigen Flussraten (250 ml/min), hat sich als wirksame H _{2 -Methode erwiesen}Verwaltung [ 43 ]. Die Teilnehmer konnten nicht zwischen der Inhalation von H ₂ und Placebo unterscheiden, da H ₂ farb-, geruch- und geschmacklos ist [ 29 ]. H ₂ oder Placebo wurden während zwei (morgens und nachmittags) 60-minütigen Heimsitzungen unter Ruhebedingungen inhaliert. Unseres Wissens fehlen Studien, aus denen sich die optimale Dauer der H ₂ -Inhalation für die Rehabilitation nach COVID-19 ableiten lässt. Im Allgemeinen reichte die Rehabilitation nach COVID-19 von 5 Tagen bis 6 Monaten [ 44 ]. In der Sportmedizin reichte die Dauer der H ₂ -Gabe vor dem Training von 30 min bis zu 4 Wochen [ 45]. Daher wählten wir eine 14-tägige H ₂ /Placebo-Intervention als Kompromiss, um die Dauer lang genug zu halten, um eine nachweisbare Wirkung auf die körperlichen und respiratorischen Ergebnisse zu zeigen, aber akzeptabel kurz für die Studienkonformität.

  2.8. Statistische Analyse

  Alle Daten wurden in Tabellen von Excel 365 (Microsoft, Redmond, WA, USA) für die spätere statistische Verarbeitung aufgezeichnet. Die Daten werden als arithmetisches Mittel und Standardabweichung oder 95 % Konfidenzintervall (KI) dargestellt. Die Normalverteilung der Variablen wurde mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test überprüft. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit Interventionsfaktor (Stufen: H ₂und Placebo), Geschlechtsfaktor (Stufen: männlich und weiblich) und Alter als Kovariate wurden verwendet, um die Signifikanz der Intervention und des Geschlechts zu berechnen. Für die Altersvariable wurde eine Varianzanalyse (ANOVA) mit Interventions- und Geschlechtsfaktoren verwendet. ANOVA und ANCOVA wurden verwendet, um die vor Interventionen erhaltenen Ausgangswerte zu bewerten und um durch Interventionen verursachte Veränderungen zu bewerten (Veränderung = Wert nach der Intervention minus Ausgangswert vor der Intervention). In Fällen, in denen der Geschlechtsfaktor statistisch nicht signifikant war, wurden die männlichen und weiblichen Untergruppen zusammengelegt. Unterschiede zwischen H ₂ -Inhalation und Placebo wurden dann unter Verwendung eines t -Tests mit zwei Stichproben bewertet. Die Signifikanz des Änderungswerts von null wurde unter Verwendung eines Ein-Stichproben -t bewertet-prüfen. Wenn die Normalverteilung der Variablen nicht erfüllt wurde, wurden nichtparametrische Alternativen verwendet, nämlich: Kruskal-Wallis-Test, Mann-Whitney-U-Test und Wilcoxon-Test. Der Zusammenhang zwischen der 6 MWT-Änderung und den Änderungen der respiratorischen Variablen (FVC, FEV1 und FEV1/FVC) wurde unter Verwendung des Pearson-Korrelationskoeffizienten bewertet. Für alle statistischen Tests wurde p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Zusätzlich zur statistischen Signifikanz wurde die standardisierte Differenz nach Cohen verwendet. Statistische Analysen wurden unter Verwendung von MATLAB mit Statistics Toolbox R2020a (MathWorks, Natick, MA, USA) durchgeführt.

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  3. Ergebnisse

  Rohdaten sind in Tabelle S1 verfügbar . Die Teilnehmereigenschaften sind in dargestelltTabelle 1und Symptome während einer COVID-19-Infektion sind in aufgeführtTabelle 2. Die von den Teilnehmern erhaltenen Arten von Medikamenten waren wie folgt (Häufigkeit und relative Häufigkeit): NSAID-s: 10 (20 %); Antipyretika und Analgetika: 6 (12%); Nahrungsergänzungsmittel (Vitamine und Mineralien): 5 (10%); Antiallergika: 1 (2%); und Antikoagulantien: 2 (4%). Die berichteten Ausmaße der Beeinträchtigung des Funktionsstatus gemäß der PCFS-Skala waren wie folgt (Häufigkeit und relative Häufigkeit): Grad 1 – vernachlässigbare Funktionseinschränkungen: 27 (54 %); Grad 2 – leichte funktionelle Einschränkungen: 20 (40 %); Grad 3 – mäßige Funktionseinschränkungen: 3 (6 %).

  Alle angezeigten Variablen inTabelle 1UndTisch 3,Tabelle 4,Tabelle 5UndTabelle 6wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung untersucht. SpO ₂ in Ruhe, SpO ₂ nach 6 MWT, tägliche Dyspnoe, Dyspnoe nach 6 MWT und RPE unterschieden sich signifikant (alle p ≤ 0,015) von der Normalverteilung und daher wurden diese Variablen mit nichtparametrischen Tests analysiert. Die übrigen Variablen waren nicht statistisch signifikant (alle p ≥ 0,061) von der Normalverteilung verschieden und wurden mittels ANOVA oder ANCOVA analysiert.

  Tisch 3

  Ausgangswerte der Spirometrie und des 6-Minuten-Gehtests.

  	Männlich	Männlich	Weiblich	Weiblich	ANCOVA			KW
  	H2 _	Placebo	H2 _	Placebo	Int.	Sex	Alter
  	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	P	P	P	P
  FVC (L)	4,92 ± 1,01	5,22 ± 0,68	3,61 ± 0,72	3,85 ± 0,61	0,51	<0,001	<0,001
  FVC (%)	96,7 ± 14,6	99,8 ± 12,0	106,5 ± 11,3	108,5 ± 11,3	0,55	0,017	0,55
  FEV1 (L)	4,11 ± 1,01	4,45 ± 0,54	2,94 ± 0,70	3,18 ± 0,46	0,42	<0,001	<0,001
  FEV1 (%)	103,9 ± 17,9	107,5 ± 14,1	100,9 ± 18,5	104,1 ± 10,5	0,55	0,43	0,38
  FEV1/VC	0,831 ± 0,075	0,856 ± 0,064	0,813 ± 0,094	0,830 ± 0,063	0,54	0,19	0,017
  SpO 2 Ruhe (%)	97,5 ± 0,8	98,0 ± 0,7	98,3 ± 0,7	98,0 ± 1,0				0,089
  Dyspnoe (Punkte)	1,3 ± 0,6	1,3 ± 0,6	1,2 ± 0,6	1,5 ± 0,5				0,61
  6 MWT (m)	671 ± 80	689 ± 27	654 ± 62	676 ± 36	0,60	0,095	<0,001
  6 MWT (%)	106,6 ± 8,9	107,2 ± 5,1	113,3 ± 10,1	114,7 ± 8,3	0,69	0,004	0,89
  SpO 2 -Gehen (%)	94,1 ± 2,3	94,6 ± 3,0	94,6 ± 2,6	94,7 ± 4,1				0,71
  RPE (Punkte)	12,2 ± 1,8	11,7 ± 1,8	11,4 ± 1,4	12,2 ± 1,8				0,65

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  ANCOVA – Analyse der Kovarianz mit den Faktoren Intervention, Geschlecht und Alter; KW – Kruskal-Wallis-Test; H ₂ – molekularer Wasserstoff; Int. – Intervention; SD – Standardabweichung; p – statistische Signifikanz; FVC – forcierte Vitalkapazität; FEV1 – erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde; SpO ₂ Ruhe – Sauerstoffsättigung im Ruhezustand; 6 MWT – 6-Minuten-Gehtest; SpO ₂ -Gehen – Sauerstoffsättigung während des 6-Minuten-Gehtests; RPE – Rate der wahrgenommenen Anstrengung.

  Tabelle 4

  Durchschnittliche subjektive Wahrnehmung von Müdigkeit, Schlafqualität, Muskelkater und Dyspnoe während 14 Tagen der Intervention.

  	Männlich	Männlich	Weiblich	Weiblich	ANCOVA			KW
  	H2 _	Placebo	H2 _	Placebo	Int.	Sex	Alter
  	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	P	P	P	P
  Ermüdung	1,9 ± 0,6	1,9 ± 0,6	2,1 ± 0,7	2,1 ± 0,5	0,81	0,20	0,18
  Schlafqualität	1,6 ± 0,9	1,6 ± 0,8	1,6 ± 0,6	1,6 ± 0,9	0,49	0,63	0,002
  Muskelkater	1,5 ± 0,5	1,5 ± 0,5	1,4 ± 0,5	1,5 ± 0,4	0,80	0,99	0,80
  Dyspnoe	0,6 ± 0,5	0,5 ± 0,5	0,5 ± 0,5	0,6 ± 0,6				0,85

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  ANCOVA – Analyse der Kovarianz mit den Faktoren Intervention, Geschlecht und Alter; KW – Kruskal-Wallis-Test; H ₂ – molekularer Wasserstoff; Int. – Intervention; SD – Standardabweichung; p – statistische Signifikanz. Die Werte der subjektiven Wahrnehmung wurden während der 14-tägigen Intervention jeden Tag aufgezeichnet und für jeden Teilnehmer separat gemittelt.

  Tabelle 5

  Veränderungen nach 14 Tagen Intervention bei Spirometrie und 6-Minuten-Gehtest.

  	Männlich	Männlich	Weiblich	Weiblich	ANCOVA			KW
  	H2 _	Placebo	H2 _	Placebo	Int.	Sex	Alter
  	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	Mittelwert ± Standardabweichung	P	P	P	P
  FVC (L)	0,19 ± 0,29	0,00 ± 0,22	0,19 ± 0,15	–0,02 ± 0,23	0,003	0,78	0,18
  FVC (%)	3,6 ± 6,4	−0,1 ± 4,4	5,4 ± 4,2	−0,4 ± 6,3	0,003	0,73	0,19
  FEV1 (L)	0,08 ± 0,33	–0,09 ± 0,27	0,15 ± 0,19	–0,05 ± 0,28	0,021	0,54	0,58
  FEV1 (%)	1,5 ± 8,9	–2,5 ± 6,7	5,0 ± 6,7	−1,8 ± 8,6	0,020	0,41	0,43
  FEV1/VC	−0,015 ± 0,048	−0,017 ± 0,036	−0,002 ± 0,041	−0,011 ± 0,038	0,71	0,40	0,74
  SpO 2 Ruhe (%)	0,3 ± 0,8	0,2 ± 0,4	0,1 ± 0,6	0,2 ± 1,0				0,70
  Dyspnoe (Punkte)	–0,9 ± 0,8	–0,8 ± 0,4	–0,7 ± 0,9	–0,6 ± 0,7				0,64
  6 MWT (m)	65 ± 44	20 ± 28	62 ± 33	−5 ± 26	<0,001	0,18	0,86
  6 MWT (%)	10,5 ± 7,2	3,2 ± 4,4	10,6 ± 5,4	–0,9 ± 4,7	<0,001	0,27	0,53
  SpO 2 -Gehen (%)	1,4 ± 2,2	0,8 ± 2,6	1,8 ± 3,5	1,6 ± 2,8				0,75
  RPE (Punkte)	-0,8 ± 3,1	–0,8 ± 2,0	–0,4 ± 1,6	–1,0 ± 2,1				0,89

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  ANCOVA – Analyse der Kovarianz mit den Faktoren Intervention, Geschlecht und Alter; KW – Kruskal-Wallis-Test; H ₂ – molekularer Wasserstoff; Int. – Intervention; SD – Standardabweichung; p – statistische Signifikanz; FVC – forcierte Vitalkapazität; FEV1 – erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde; SpO ₂ Ruhe – Sauerstoffsättigung im Ruhezustand; 6 MWT – 6-Minuten-Gehtest; SpO ₂ -Gehen – Sauerstoffsättigung während des 6-Minuten-Gehtests; RPE – Rate der wahrgenommenen Anstrengung. Die Veränderung wurde als Wert nach der Intervention minus Ausgangswert vor der Intervention ausgedrückt.

  Tabelle 6

  Veränderungen nach 14-tägiger Intervention in Spirometrie und 6-Minuten-Gehtest, mit verschmolzenen Untergruppen von Männern und Frauen.

  	H2 _		Placebo
  	Mittelwert ± Standardabweichung	95 % KI	Mittelwert ± Standardabweichung	95 % KI	D	P	S. 1	S. 2
  FVC (L)	0,19 ± 0,24	0,09 bis 0,29	–0,01 ± 0,22	–0,10 bis 0,08	0,85	0,004	0,001	0,83
  FVC (%)	4,3 ± 5,7	2,0 bis 6,6	−0,2 ± 5,2	–2,4 bis 2,0	0,83	0,005	0,001	0,85
  FEV1 (L)	0,11 ± 0,28	–0,01 bis 0,22	–0,08 ± 0,27	–0,19 bis 0,04	0,66	0,025	0,070	0,18
  FEV1 (%)	2,8 ± 8,2	–0,5 bis 6,1	–2,2 ± 7,5	–5,3 bis 1,0	0,64	0,028	0,088	0,17
  FEV1/VC	−0,010 ± 0,045	–0,028 bis 0,008	−0,015 ± 0,036	−0,030 bis 0,001	0,11	0,70	0,26	0,060
  SpO 2 Ruhe (%) *	0,2 ± 0,7	–0,1 bis 0,5	0,2 ± 0,7	–0,1 bis 0,5	−0,02	0,63	0,27	0,25
  Dyspnoe (Punkte) *	–0,8 ± 0,8	–1,2 bis –0,5	–0,8 ± 0,5	–1,0 bis –0,5	−0,08	0,83	0,001	<0,001
  6 MWT (m)	64 ± 39	48 bis 80	9 ± 29	−4 bis 21	1.58	<0,001	<0,001	0,15
  6 MWT (%)	10,5 ± 6,4	7.9 bis 13.1	1,3 ± 4,9	–0,8 bis 3,4	1.61	<0,001	<0,001	0,21
  SpO 2 -Gehen (%) *	1,5 ± 2,7	0,5 bis 2,6	1,2 ± 2,7	0,1 bis 2,3	0,12	0,42	0,003	0,047
  RPE (Punkte) *	–0,7 ± 2,6	–1,7 bis 0,4	–0,9 ± 2,0	–1,8 bis –0,1	0,11	0,88	0,11	0,036

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  H ₂ – molekularer Wasserstoff; SD – Standardabweichung; KI – Konfidenzintervall; d – Cohens d; p – statistische Signifikanz zwischen H ₂ und Placebo ( T – Test mit zwei Stichproben oder Mann-Whitney-U-Test); p 1 – statistische Signifikanz von H ₂ zu null (Einproben- t -Test oder Wilcoxon-Test); p 2 – statistische Signifikanz von Placebo zu null (Einproben- t -Test oder Wilcoxon-Test); FVC – forcierte Vitalkapazität; FEV1 – erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde; SpO ₂ Ruhe – Sauerstoffsättigung im Ruhezustand; 6 MWT – 6-Minuten-Gehtest; SpO2 _{_}Gehen – Sauerstoffsättigung während des 6-Minuten-Gehtests; RPE – Rate der wahrgenommenen Anstrengung; * – Variablen mit einer Verteilung, die sich statistisch von der Normalverteilung unterscheidet, für die nichtparametrische Tests verwendet wurden.

  Unterschiede in Alter, Körpermasse, Körpergröße und Tagen nach dem PCR-Test zwischen den Interventionen (H ₂ versus Placebo) waren nicht signifikant (alle p ≥ 0,056,Tabelle 1). Obwohl es signifikante Unterschiede beim BMI ( p = 0,002) und Körperfett ( p = 0,006) gab, kann die Randomisierung als erfolgreich angesehen werden, da nicht alle Variablen gleichzeitig kontrolliert werden können. Signifikante (alle p < 0,001) Unterschiede in Körpermasse, Körpergröße und Körperfett zwischen den Geschlechtern sind bekannte anthropologische Unterschiede zwischen Männern und Frauen.

  Ein Vergleich der Ausgangswerte (vor der Intervention) ist in gezeigtTisch 3. Es wurden keine signifikanten Unterschiede (alle p ≥ 0,089) zwischen den vier Untergruppen unter Verwendung des Kruskal-Wallis-Tests für SpO ₂ in Ruhe, Dyspnoe nach 6 MWT, SpO ₂ nach 6 MWT und RPE gefunden . Daraus kann geschlossen werden, dass es keine Unterschiede zwischen den Interventionen (H ₂ versus Placebo) gab. ANCOVA zeigte keinen signifikanten (alle p ≥ 0,42) Interventionsfaktor in den verbleibenden untersuchten Variablen. Es kann geschlussfolgert werden, dass es vor Beginn der Interventionen keine signifikanten Unterschiede zwischen den H _{2 -Subgruppen und den Placebo-Subgruppen gab.} Die Ergebnisse zeigten, dass Frauen eine signifikante ( S= 0,004) höhere körperliche Fitness ausgedrückt als 6 MWT (durchschnittlich 114,0 %) im Vergleich zu Männern (106,9 %).

  Nicht signifikant (alle p ≥ 0,49,Tabelle 4_{) wurden Unterschiede zwischen den H 2} -Untergruppen und den Placebo-Untergruppen für alle selbst berichteten Wahrnehmungsvariablen gefunden, die über 14 Tage der Intervention gemittelt wurden.

  Eine Analyse der Veränderungen nach 14 Tagen Intervention ist in gezeigtTabelle 5. Es gab signifikante Unterschiede (alle p ≤ 0,021) bei FVC, FEV1 und 6 MWT zwischen den Interventionen. Allerdings waren weder der Geschlechtsfaktor noch der Altersfaktor in irgendeiner der untersuchten Variablen signifikant (alle p ≥ 0,18). Das bedeutet, dass die Reaktionen auf die Interventionen nicht vom Geschlecht oder Alter abhängig waren. Daher war es möglich, beide Geschlechter zu einer Gruppe zusammenzufassen und den Altersfaktor zu entfernen. Diese neue statistische Analyse ist in bereitgestelltTabelle 6.

  Die wichtigste Erkenntnis inTabelle 6ist, dass 14 Tage H ₂ -Inhalation eine Verbesserung von 64 m (95 % KI: 48 bis 80 m) bei 6 MWT lieferten, was von null an signifikant war ( p < 0,001). Die Placebo-Inhalation erhöhte die 6 MWT-Distanz um 9 m (95 % KI: –4 bis 21 m), was nicht signifikant war ( p = 0,15). Der Unterschied in der Verbesserung zwischen H ₂ und Placebo war signifikant ( p < 0,001). RPE war signifikant ( p = 0,036) um 0,9 Punkte in der Placebo-Gruppe reduziert, aber die Abnahme von 0,7 Punkten war nicht signifikant ( p = 0,11) in der H ₂ -Gruppe. Der Unterschied zwischen den Interventionen war nicht signifikant ( p = 0,88). H2 _{_}Inhalation führte auch zu einer Verbesserung der FVC um 4,3 % (95 % KI: 2,0 bis 6,6 %), die von Null ( p = 0,001) signifikant war, und von der Placebo-Intervention ( p = 0,005), die keine signifikante Veränderung zeigte (–0,2 %, 95 % KI: –2,4 bis 2,2 %, p = 0,85). Die Verbesserung des FEV1 nach H ₂ -Inhalation war nicht signifikant (2,8 %, 95 %-KI: –0,5 bis 6,1 %, p = 0,088) und die Abnahme nach Placebo-Inhalation war nicht signifikant (–2,2 %, 95 %-KI: –5,3 bis 1,0 %, p = 0,17). Allerdings war der Unterschied zwischen den Interventionen signifikant ( p = 0,028). Nicht signifikant ( p ≥ 0,42,Tabelle 6) Unterschiede zwischen Interventionen wurden in den verbleibenden untersuchten Variablen gefunden.

  Korrelationsanalyse (Figur 3) zeigten signifikante Korrelationen zwischen der FVC-Veränderung und der 6 MWT-Veränderung ( r = 0,43, p = 0,002) und zwischen der FEV1-Veränderung und der 6 MWT-Veränderung ( r = 0,31, p = 0,030). Die Korrelation zwischen der FEV1/FVC-Änderung und der 6 MWT-Änderung ( r = −0,02, p = 0,91) war nicht signifikant.

  Figur 3

  Korrelationsanalyse zwischen Änderung im 6-Minuten-Gehtest und Änderungen der respiratorischen Variablen. Δ – Wechsel zwischen Post-Intervention und Prä-Intervention; 6 MWT – 6-Minuten-Gehtest; FVC – forcierte Vitalkapazität; FEV1 – erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde; r = Korrelationskoeffizient nach Pearson; p = statistische Signifikanz. Ausgefüllte und offene Kreise zeigen Teilnehmer an, die eine H ₂ -Intervention bzw. ein Placebo erhalten haben. Gestrichelte Linien bezeichnen ein Konfidenzintervall von 95 %.

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  4. Diskussion

  Unseres Wissens nach ist dies die erste randomisierte, placebokontrollierte Studie, die untersucht, ob eine H ₂ -Inhalationstherapie zu Hause (2 × 60 min/Tag, für 14 Tage) die Atmung und die körperliche Funktion während der frühen Genesung im akuten Zustand verbessern kann Post-COVID-19-Patienten. Die Hauptergebnisse dieser neuartigen Studie sind wie folgt: H ₂ -Inhalation induzierte im Vergleich zu Placebo eine (1) Zunahme der 6 MWT-Distanz (H ₂ : 64 ± 39 m, Placebo: 9 ± 29 m, p < 0,001); (2) Anstieg der FVC (H ₂ : 0,19 ± 0,24 l, Placebo: –0,01 ± 0,22 l, p = 0,004); (3) Anstieg von FEV1 (H ₂ : 0,11 ± 0,28 l, Placebo: –0,08 ± 0,27 l, p = 0,025); und (4) Verbesserungen der FVC (r = 0,43, p = 0,002) und FEV1 ( r = 0,31, p = 0,030), die signifikant mit der Verbesserung bei 6 MWT korrelierten.

  Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die körperliche Funktion sowohl nach COVID-19 [ 12 , 16 ] als auch nach dem schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) [ 46 ] beeinträchtigt ist, das mehrere Wochen oder Monate nach der Infektion anhält. Es ist gut dokumentiert, dass eine sitzende Lebensweise im Allgemeinen mit einer geringeren körperlichen Fitness verbunden ist [ 47 ]. Insofern ist eine erhebliche Reduzierung des Bewegungsumfangs durch Quarantäne und soziale Kontaktbeschränkungen aufgrund der COVID-19-Pandemie [ 48], kann eine negative dekonditionierende Wirkung auf die körperliche Funktion haben, die den Auswirkungen einer sitzenden Lebensweise bei COVID-19-Patienten ähnelt. Der 6 MWT ist weithin als „Goldstandard“ für die kardiorespiratorische Kapazität anerkannt, vor allem bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen [ 18 ], und wurde als geeigneter Test zur Triage von COVID-19-Patienten angesehen [ 14 ]. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die während des 6. MWT vor der Intervention zurückgelegte Distanz 679 m (107 %) für Männer und 666 m (114 %) für Frauen betrug, gemäß alters- und geschlechtsbereinigten Referenzwerten [ 40 ] . Unsere Kohorte von akuten Post-COVID-19-Teilnehmern zeigte im Allgemeinen eine gute körperliche Funktion, obwohl sie immer noch anhaltende Symptome wie Müdigkeit, Atemnot oder Muskelkater hatten (Tabelle 4), im Durchschnitt bis zu 26 Tage nach einem positiven PCR-Test. Townsendet al. [ 49 ], der Patienten im Alter von ~50 Jahren und mit einem höheren COVID-19-Schweregrad untersuchte, berichtete über eine 6 MWT-Distanz von ~460 m, was unter dem Leistungsniveau der gesunden Bevölkerung lag [ 50 ] . Überraschenderweise war das 6-MGT-Ergebnis 75 Tage nach der Diagnose weder mit der anfänglichen Schwere der Erkrankung noch mit Atemwegskomplikationen assoziiert [ 49 ]. Andererseits haben Blanco et al. [ 51 ] berichteten über ein signifikant besseres Ergebnis für den 6 MWT (~577 m) bei älteren Patienten (~55 Jahre alt) mit weniger schwerem COVID-19 bis zu 104 Tage nach Symptombeginn. In einer anderen Studie haben Baranauskas et al. [ 52] fand keine signifikanten Unterschiede in der körperlichen Funktion zwischen Post-COVID-19-Patienten und der Kontrollgruppe; Die Post-COVID-19-Patienten hatten jedoch eine beeinträchtigte autonome Herzregulation nach dem Training bis zu 3 Monate nach der Diagnose. Basierend auf unseren Ergebnissen und den oben genannten Beweisen aus der Literatur verbessert sich die verschlechterte körperliche Funktion nach COVID-19 tendenziell einige Wochen oder Monate nach dem Einsetzen der Symptome, aber verbleibende gesundheitliche Anomalien im Zusammenhang mit der Infektion können immer noch bestehen bleiben.

  Eingeschränkte körperliche Fitness sowie lang anhaltende Müdigkeit während der postakuten COVID-19-Phase haben möglicherweise einen gemeinsamen Nenner – oxidativen Stress. Coronavirus induzierte oxidativen Stress und die damit verbundenen negativen Folgen auf die zelluläre Homöostase, einschließlich eines Redox-Dysgleichgewichts, und verschlechterter mitochondrialer Funktionen und ATP-Produktionen [ 8 , 11 , 53 ], die seit langem sowohl mit Müdigkeit [ 54 ] als auch mit einem Rückgang der körperlichen Fitness in Verbindung gebracht werden [ 55 ]. In diesem Zusammenhang wurde H _{2 wiederholt als starkes selektives Antioxidans angesehen [} 20 , 21 ] mit der Fähigkeit, die mitochondriale Atmungsfunktion und die ATP-Produktion zu schützen [ 20 ] ., 56 , 57 ], sowie ein geeignetes Mittel zur Behandlung von temporären und chronischen Formen von oxidativer Stress-assoziierter Müdigkeit [ 58 ]. Das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Studie ist, dass eine 14-tägige H ₂ -Inhalation, die zu Hause durchgeführt wurde, unabhängig von Geschlecht und Alter zu einer Verbesserung der körperlichen Funktion im Vergleich zur Placebogruppe führte. Insbesondere wurde die während des 6 MWT zurückgelegte Strecke nach der H ₂ -Therapie um 64 m verlängert, während es in der Placebo-Gruppe nur eine Zunahme um 9 m gab. Eine erhöhte Distanz von 30 m für den 6 MWT wurde zuvor als minimale klinisch relevante Verbesserung bei Erwachsenen mit chronischen Atemwegserkrankungen etabliert [ 18]. Daher schlagen wir vor, dass eine 2-wöchige tägliche H ₂ -Inhalation zu einer klinisch relevanten Verbesserung der körperlichen Funktion in unserer Kohorte von akuten Post-COVID-19-Patienten führte. Aus Sicht der verbesserten körperlichen Fitness wurde die in der vorliegenden Studie gezeigte Anti-Müdigkeitswirkung von H ₂ bereits in anderen Studien dokumentiert, die verschiedene Übungsmodi bei einer gesunden Population [ 26 , 27 ] und gut trainierten Sportlern [ 25 , 45 , 59 ] untersuchten ] und Tiermodelle [ 24 ]. Die ermüdungshemmende Wirkung von H ₂Die Nahrungsergänzung wurde durch ihre Fähigkeit erklärt, den oxidativen Stoffwechsel zu stimulieren, oxidativen Stress zu reduzieren, die zelluläre Redoxumgebung anzupassen und die Immunfunktion zu verbessern. Interessanterweise waren die Verbesserungen bei der 6 MWT-Distanz und bei den respiratorischen Variablen unabhängig von Geschlecht und Alter. Das Gesetz der Anfangswerte scheint hier keine Rolle gespielt zu haben. Wenn das Gesetz der Anfangswerte gelten würde, müsste die Verbesserung vom Vortestwert und damit vom Alter abhängen, da die 6 MWT-Distanz, FVC und FEV1 altersabhängig waren (Tisch 3). Dieses Ergebnis sollte jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da es auf eine unzureichende Stichprobengröße zurückzuführen sein kann. Darüber hinaus können die Veränderungen nach 14 Tagen H ₂ -Inhalation von der Schwere von COVID-19 abhängen. Daher sind weitere Studien mit einer größeren Stichprobengröße, stratifiziert nach dem Schweregrad von COVID-19, erforderlich, um dieses Ergebnis zu verifizieren.

  Ein zweites wichtiges Ergebnis der vorliegenden Studie war das ähnliche RPE-Niveau in beiden Gruppen als Reaktion auf den 6 MWT nach der Intervention. Allerdings zeigte nur die H ₂ -Gruppe eine klinisch relevante Verbesserung der Gehstrecke. In dieser Situation würde man erwarten, dass eine schnellere Gehgeschwindigkeit mit einem höheren RPE einhergeht. Borgs RPE wurde traditionell so interpretiert, dass es einen komplexen Rückkopplungsmechanismus widerspiegelt, der durch eine Vielzahl physiologischer Funktionen moduliert wird, darunter HR-Rhythmus, Atemminutenvolumen und Atemfrequenz, Muskel- und Gelenksteifheit und zentrale Ermüdung [ 60 ] . Daher schlagen wir vor, täglich H ₂Inhalation könnte bei unseren akuten Post-COVID-19-Patienten eine höhere wahrgenommene Verträglichkeit (Widerstand) gegenüber einer erhöhten Gehgeschwindigkeit hervorrufen. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass die H ₂ -Gas-Inhalation eine vorteilhafte Wirkung auf die Atmungsfunktion hatte und die H ₂ -induzierte Verbesserung der FVC mit einer Zunahme der kardiorespiratorischen Kapazität verbunden war. _{Wir schlagen vor, dass die durch die H 2} -Inhalation induzierten positiven funktionellen Veränderungen auf die höhere wahrgenommene Verträglichkeit des kardiorespiratorischen Tests bei unseren Teilnehmern zurückzuführen sind. Eine erhöhte Verträglichkeit bei hoher Trainingsintensität wurde zuvor von Botek et al. [ 61 ], die eine geringere Laktatreaktion und eine verbesserte Beatmungseffizienz nach H ₂ -Anwendung vor dem Training fanden.

  Gesundheitsvorteile im Zusammenhang mit der H ₂ -Inhalation bei Krankenhauspatienten wurden kürzlich von Guan et al. [ 36 ], die einer experimentellen Gruppe von COVID-19-Patienten 6 l/min H ₂ –O ₂ (66 %–33 %) und einer Kontrollgruppe eine ähnliche Dosis O ₂ applizierten . Die H ₂ -O ₂ -Inhalation führte zu einer signifikant verringerten Schwere der Erkrankung, einschließlich verringerter Dyspnoe, Husten, Brustbeschwerden und Schmerzen. Verbesserungen traten schnell ein und wurden nach dem zweiten und dritten Tag sowie am Ende der Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe nachgewiesen. Die klinischen Vorteile von H ₂ –O ₂Verabreichung auf die Fähigkeit zurückgeführt, die Einatembemühungen durch einen deutlich geringeren Luftwiderstand beim Durchgang durch die Atemwege zu reduzieren [ 62 ]. Lauet al. [ 63 ] zeigte, dass 6 Wochen eines gut überwachten Bewegungstrainingsprogramms bei ~40-jährigen Patienten, die sich von SARS erholten, eine signifikante Verbesserung der 6 MWT-Distanz von 77 m (Baseline-Distanz 590 m) induzierten. Diese Verbesserung der Gehstrecke entspricht fast unserem Ergebnis; Die H ₂ -Therapie ist jedoch potenziell ein dreifach zeiteffizienterer Rehabilitationsansatz als Bewegungstraining, wenn es darum geht, die 6 MWT-Leistung für akute Post-COVID-19-Patienten zu verbessern.

  Wir glauben, dass eine Kombination der H ₂ -Verabreichung mit etablierten Post-COVID-19-Rehabilitationsprogrammen [ 12 , 64 ] einen synergistischen Rehabilitationseffekt haben kann, der zu einer verbesserten Wiederherstellung der körperlichen und respiratorischen Funktionen führt und anschließend eine schnellere Wiederherstellung ermöglicht Rückkehr zum normalen Leben. Daher wären Studien, die die Kombination der H ₂ -Verabreichung mit anderen Rehabilitationsprogrammen untersuchen, wichtige zukünftige Arbeiten. Die H _{2 -Verabreichung scheint ein gesunder, sicherer [} 20 , 29 , 65 ] und gut verträglicher therapeutischer Ansatz zu sein , bei dem im Tiermodell keine klinisch signifikanten Gesundheitsprobleme berichtet wurden [ 37 ,43 ]. Daher gehen wir davon aus, dass H ₂ möglicherweise in Gesundheitsrehabilitationseinrichtungen (Spa), Post-COVID-19-Pflegestationen oder während der Telerehabilitation bei Post-COVID-19-Patienten angewendet werden könnte.

  Diese Studie hat die folgenden Einschränkungen: (1) Aus logistischen Gründen gab es nur eine einfache Verblindung und daher kann ein Detektionsbias nicht ausgeschlossen werden. (2) Die morgendlichen Wahrnehmungsmessungen wurden von den Teilnehmern erhalten, was zu einer Verzerrung der Selbstauskunft geführt haben könnte.

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  5. Schlussfolgerungen

  Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine 14-tägige regelmäßige H ₂ -Inhalation als effizienter Rehabilitationsansatz zur Verbesserung sowohl der körperlichen als auch der Atemfunktion bei akuten Post-COVID-19-Patienten angesehen werden kann.

  Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit Wasserstoffwasser für die Parkinson-Krankheit: Protokoll und Ausgangsmerkmale

  Asako Yoritaka , Takashi Abe , Chigumi Ohtsuka , Tetsuya Maeda , Masaaki Hirayama , Hirohisa Watanabe , Hidemoto Saiki , Genko Oyama , Jiro Fukae , Yasushi Shimo , Taku Hatano , Sumihiro Kawajiri , Yasuyuki Okuma , Yutaka Machida , Hideto Miwa , ChikakoSuzuki , Asuka Kazama , Masahiko Tomiyama , Takeshi Kihara , Motoyuki Hirasawa , Hideki Shimura ,und Nobutaka Hattori

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  Abstrakt

  Hintergrund

  Unsere vorherige randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass das Trinken von Wasserstoff (H ₂ )-Wasser über 48 Wochen den Gesamtwert der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) von mit Levodopa behandelten Patienten mit Parkinson (PD) signifikant verbesserte. Wir wollen dieses Ergebnis mit einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie bestätigen.

  Methoden

  Änderungen der UPDRS-Gesamtwerte vom Ausgangswert bis zur 8. ^, 24. ^, 48. ^und 72. ^Woche und nach der 8. ^Woche werden ausgewertet. Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit dieser Behandlung bei PD ist die Veränderung des UPDRS-Gesamtscores vom Ausgangswert bis zum ⁷²Woche. Die Änderungen in UPDRS Teil II, UPDRS Teil III, jedem UPDRS-Score, PD-Fragebogen-39 (PDQ-39) und der modifizierten Hoehn- und Yahr-Stufe zu diesen gleichen Zeitpunkten sowie die Dauer bis zum Abschluss des Protokolls weil zusätzliches Levodopa erforderlich ist oder bis die Krankheit fortschreitet, wird ebenfalls analysiert. Unerwünschte Ereignisse und Screening-Laborstudien werden ebenfalls untersucht. Die Teilnehmer der Wasserstoffwassergruppe trinken 1000 ml H _{2 pro Tag}Wasser, und diejenigen in der Placebo-Wassergruppe werden normales Wasser trinken. Einhundertachtundsiebzig Teilnehmer mit PD (89 Frauen, 89 Männer; mittleres Alter: 64,2 [SD 9,2] Jahre, Gesamt-UPDRS: 23,7 [11,8], mit Levodopa-Medikament: 154 Teilnehmer, ohne Levodopa-Medikament: 24 Teilnehmer ; tägliche Levodopa-Dosis: 344,1 [202,8] mg, gesamte Levodopa-Äquivalentdosis: 592,0 [317,6] mg) wurden in 14 Krankenhäusern aufgenommen und randomisiert.

  Diskussion

  Diese Studie wird bestätigen, ob H ₂ -Wasser PD-Symptome verbessern kann.

  Testregistrierung

  UMIN000010014 (13. Februar 2013)

  Schlüsselwörter: Wasserstoff, oxidativer Stress, Parkinson-Krankheit, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie

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  Hintergrund

  Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) wurde der pharmakologische Ersatz von Dopamin und anderen Antiparkinson-Medikamenten zur symptomatischen Therapie eingesetzt. Keines dieser Arzneimittel stoppt oder verringert jedoch die dopaminerge neuronale Degeneration oder das Fortschreiten der Krankheit. Befunde einer erhöhten Eisen- und Lipidperoxidation und verringerter Spiegel von reduziertem Glutathion in der Substantia nigra deuten stark darauf hin, dass verstärkter oxidativer Stress an der Pathogenese von PD beteiligt ist [ 1 , 2 ]. Daher könnten antioxidative Therapien das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung verlangsamen. Molekularer Wasserstoff (H ₂ ) wurde kürzlich als therapeutisches und präventives Antioxidans hervorgehoben. Seit der ersten Veröffentlichung [ 3 ] haben mehr als 150 Arbeiten die Wirksamkeit von H₂ in verschiedenen Tiermodellen [ 4 ]. H ₂ -Wasser reduzierte den Verlust dopaminerger neuronaler Zellen in einem 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-Mausmodell [ 5 ] ebenso wie 6-Hydroxydopamin [ 6 ]. Unsere vorherige randomisierte Doppelblindstudie hat gezeigt, dass das Trinken von 1.000 ml H ₂ -Wasser über 48 Wochen  die Gesamtwerte der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) von Patienten mit Parkinson, die mit Levodopa behandelt wurden, signifikant verbesserte ( p < 0,05) [ 7]. In der vorliegenden Studie wollten wir diese Ergebnisse bestätigen, indem wir eine längere und groß angelegte Studie durchführten, an der auch Patienten teilnahmen, die nicht mit Levodopa behandelt wurden. Hier präsentieren wir das Design und die Ausgangsmerkmale von Teilnehmern, die bereits an dieser Studie teilgenommen haben.

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  Methoden

  Eine placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde, parallele (1:1) klinische, multizentrische Studie wurde von der Abteilung für Neurologie der Juntendo University School of Medicine in Übereinstimmung mit der Richtlinie Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) organisiert. Als Studienzentren sind 14 Krankenhäuser beteiligt. Diese Studie wurde auf Plakaten und auf den Homepages unserer Klinik beworben, und die Teilnehmer mussten ihre Absicht zur freiwilligen Teilnahme erklären. Die Einschlusskriterien erforderten, dass die Teilnehmer eine Parkinson-Diagnose gemäß den Kriterien der United Kingdom Brain Bank hatten [ 8]. Alle Teilnehmer sollten ein modifiziertes Hoehn- und Yahr-Stadium (H & Y-Stadium) in der On-Phase zwischen 1 und 4 haben. Für 8 Wochen vor der Festlegung der Basislinie wurden die Antiparkinson-Medikamente der Teilnehmer nicht verändert. Keiner der Teilnehmer hat Demenz (MMSE < 25) oder Dysphagie für Wasser. Ambulante Patienten werden stationären Patienten vorgezogen. Die Teilnehmer sollen älter als 20 Jahre sein. Zu den Ausschlusskriterien gehörten die folgenden: Parkinsonismus aufgrund von anderen Krankheiten als PD, das Vorhandensein anderer schwerer Krankheiten, bösartiger Tumor(en) oder durch Arzneimittel verursachte unerwünschte Ereignisse.

  Die klinische Studie ist im UMIN-Register für klinische Studien (UMIN-CTR) UMIN000010014 (13. Februar 2013) registriert. Die Ethikkommission der Juntendo University School of Medicine genehmigte diese Studie im Februar 2013, ebenso wie die Ethikkommissionen anderer Zentren, und alle Teilnehmer gaben eine unterzeichnete Einverständniserklärung ab.

  Randomisierung und Verblindung

  Die eingeschriebenen Teilnehmer wurden anhand einer stratifizierten Randomisierungsmethode nach ihrem Alter und ob sie Levodopa erhielten, zugeteilt. Die Zuweisungen wurden von CS vorgenommen. Die Teilnehmer und diejenigen, die die Ergebnisse bewerten, bleiben verblindet, bis alle Teilnehmer das Protokoll beendet haben.

  Verfahren

  Täglich trinken die Teilnehmer 1.000 ml gesättigtes H ₂ -Wasser mit 5 mM gelöstem H ₂ (unter Verwendung von Hydrogen 7.0, geliefert von Ecomo International Co., Ltd. [Fukuoka, Japan]; Patent Nr.: PCT/JP2011 /063601) für 72 Wochen. Das Placebowasser ist mit N ₂ gesättigt . Das Wasser befindet sich in einer 500-ml-Plastikflasche und die Teilnehmer trinken 2 Flaschen pro Tag. Die Teilnehmer werden das Wasser innerhalb von 3 h nach dem Öffnen des Deckels trinken, da H ₂ verdunstet. Die Flaschen mit H ₂ -Wasser oder Placebo-Wasser werden den Teilnehmern jede Woche nach Hause geschickt.

  Der Studienplan ist in Abb. 1. Änderungen der UPDRS-Gesamtwerte vom Ausgangswert bis zur 8. ^, 24. ^, 48. ^und 72. ^Woche und nach der 8. ^Woche werden bewertet. Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit dieser Behandlung bei PD ist die Veränderung des UPDRS-Gesamtscores vom Ausgangswert bis zur 72. ^Woche .

  Abb. 1

  Zeitplan der Anmeldung, Intervention und Bewertung. Studienzeitraum der Immatrikulation, Zuteilung und Baseline können zusammenfallen. Es dauert ungefähr 1 Woche bis 10 Tage von der Zuteilung bis zum ersten Tag, an dem mit dem Versand des Wassers begonnen wird. *1: Einheitliche Bewertungsskala für die Parkinson-Krankheit. *2: Fragebogen zur Parkinson-Krankheit-39

  Die Änderungen in UPDRS Teil II, UPDRS Teil III, jedem UPDRS-Score, PD-Fragebogen-39 (PDQ-39) und der H & Y-Phase zu diesen gleichen Zeitpunkten sowie die Dauer bis zum Abschluss des Protokolls, weil zusätzlich Levodopa erforderlich ist oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung, wird ebenfalls analysiert. Nebenwirkungen und Screening-Laborparameter (Gesamtprotein, Albumin, alkalische Phosphatase, Aspartat-Transaminase, Alanin-Transaminase, Serum-Harnstoff-Stickstoff, Calcium, Chlorid, Kreatinin, Glucose, Laktatdehydrogenase, Kalium, Natrium, Kreatinkinase, Harnsäure, Cholinesterase, LDL -Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel) werden ebenfalls untersucht.

  statistische Analyse

  Wir haben berechnet, dass mindestens 95,4 Teilnehmer eingeschrieben sein müssen, um einen Unterschied von 5 Punkten in den UPDRS-Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen zu erkennen, mit einer Standardabweichung der mittleren Differenz von 10 und einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 und 80 %. Geht man von einem Dropout von 35 % aus, werden insgesamt 96 Teilnehmer benötigt. Ein Zeitraum von 72 Wochen Follow-up ist eine relativ langfristige klinische Studie bei PD; daher haben wir eine Dropout-Rate von 35 % angenommen.

  Variationen der Endpunkte zwischen dem Ausgangswert und den Behandlungsbewertungspunkten werden zwischen den Gruppen unter Verwendung eines t -Tests oder eines Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Die statistischen Tests sind zweiseitig, und das Signifikanzniveau ist auf 0,05 festgelegt. Die Anzahl der Teilnehmer in den Behandlungs- und Placebogruppen, die aufgrund des Krankheitsverlaufs abbrechen, wird mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven und dem Log-Rank-Test analysiert. Eine Subgruppenanalyse (Geschlecht und Behandlung mit oder ohne Levodopa) wird durchgeführt.

  Registrierung und Datenerhebung

  Zwischen dem 1. April 2013 und dem 30. September 2015 wurden zwischen dem 1. April 2013 und dem 30. September 2015 bei ihrem Baseline-Besuch bereits 178 japanische Teilnehmer mit PD in 14 Krankenhäuser eingeschrieben und randomisiert. Die Teilnehmer werden 80 Wochen lang nachbeobachtet. Die Basiseigenschaften sind in der Tabelle gezeigt 1. Trotz umfangreicher Bemühungen, mehr Teilnehmer einzuschreiben, wurde die erwartete Teilnehmerzahl nicht erreicht, da es für einige Patienten schwierig ist, täglich 1000 ml Wasser zu sich zu nehmen.

  Tabelle 1

  Die Ausgangsmerkmale der Studienteilnehmer

  	Bedeuten	Std. Abweichung
  Alter	64.2	9.2
  Krankheitsdauer	6.8	4.5
  Geschlecht (männlich/weiblich) n	89	89
  Abnutzung (+/-) n	58	120
  Dyskinesie (+/-) k	42	136
  Levodopa mg	344.1	202.8
  Levodopa (+/-) n	154	24
  Dopaminagonist Levodopa-Äquivalentdosis (mg) [ 12 ]	166.3	121.1
  Levodopa-Äquivalentdosis insgesamt (mg) [ 12 ] a	592.0	317.6
  Einheitliche Bewertungsskala für die Parkinson-Krankheit
  Teil I	0,7	1.2
  Teil II	5.6	3.9
  Teil III	15.7	8.4
  Teil IV	1.7	2.2
  Gesamt	23.7	11.8
  Modifizierte Hoehn- und Yahr-Stufe	2.1	0,6
  Fragebogen zur Parkinson-Krankheit-39
  Mobilität	10.4	9.1
  Aktivitäten des täglichen Lebens	5.2	5.1
  Das seelische Wohl	6.0	4.4
  Stigma	3.2	2.8
  Sozialhilfe	1.4	1.9
  Erkenntnisse	4.0	3.0
  Kommunikation	1.7	2.2
  Körperliche Beschwerden	2.5	2.6
  Gesamt	34.4	24.2

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  ^a : ohne Istradefyllin und Zonisamid

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  Diskussion

  Fujitaet al. haben gezeigt, dass die Aufnahme von H ₂ -Wasser, selbst nach MPTP-Gabe, neurotoxische Schäden reduziert [ 5 ]. Die Ergebnisse unserer früheren Studie [ 7 ] an Parkinson-Patienten stimmen mit den früheren Ergebnissen überein, die in Tiermodellen gewonnen wurden.

  Nahrungsergänzungsmittel mit Antioxidantien, die als Arzneimittel gelten, sollten vor dem Inverkehrbringen einer ausreichenden Bewertung unterzogen werden, da sie in hohen Dosen schädlich sein können [ 9 ]. H ₂ reduziert selektiv •OH-Radikale, aber nicht O ₂ ⁻ •, H ₂ O ₂ oder NO• [ 4 ]. Es wird erwartet, dass eine verlängerte Anwendung von H ₂ bei chronischen Krankheiten keine oder nur geringe nachteilige Wirkungen haben wird. Die Wirkungen von H ₂ könnten durch modulierende Aktivitäten und die Expression verschiedener Moleküle wie Lyn, ERK, p38, JNK, ASK1, Akt, GTP-Rac1, iNOS, Nox1, NF-κB, p65, Iκba, STST3, NFATc1 vermittelt werden , c-Fos und Ghrelin [ 10]. Ichi et al. schlug ein hypothetisches Modell vor, in dem H ₂ über oxidierte Phospholipidspezies mit der Modulation der Ca ^{2+ -Signaltransduktion und des nuklearen Faktors aktivierter T-Zellen (NFAT) verbunden ist [} 11 ].

  Unsere vorherige Studie war die erste randomisierte Doppelblindstudie mit H ₂ -Wasser bei Patienten mit Parkinson [ 7 ]. H ₂ -Wasser zeigte bei einer Dosis von 1000 ml/Tag bei PD-Patienten, die mit Levodopa behandelt wurden, keine Nebenwirkungen. Die Ergebnisse der vorherigen Studie werden in dieser längeren und größeren Studie bestätigt, die Patienten einschließt, die nicht mit Levodopa behandelt werden. Diese Studie wird die Sicherheit und Verträglichkeit von H ₂ -Wasser bestätigen und ob H ₂ -Wasser PD-Symptome verbessern kann.

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  Ethik-Zulassung

  Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit Wasserstoffwasser für die Parkinson-Krankheit wurde von der Ethikkommission der Juntendo University School of Medicine und den Ethikkommissionen anderer Zentren genehmigt.

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  Zustimmung zur Veröffentlichung

  Unzutreffend.

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  Verfügbarkeit von Daten und Material

  Unzutreffend.

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  Danksagungen

  Wir danken MiZ Co. Ltd. und Ecomointernational Co., Ltd. für die Bereitstellung von Suisosui 7.0 (H ₂ -Wasser) und Placebo-Wasser.

  Finanzierung

  Diese Arbeit wird durch ein Stipendium der Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI (Grant Number 15 K09360) unterstützt.

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  Abkürzungen

  GEMAHLIN	Konsolidierte Standards für die Meldung von Studien
  H2 _	Wasserstoff
  H&Y	modifizierte Hoehn- und Yahr-Inszenierung
  MPTP	1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  NFAT	Kernfaktor aktivierter T-Zellen
  PD	Parkinson-Krankheit
  PDQ-39	Fragebogen zur Parkinson-Krankheit-39
  UPDRS	Einheitliche Bewertungsskala für die Parkinson-Krankheit

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  Fußnoten

  Konkurrierende Interessen

  N. Hattori war als Beiratsmitglied für Boehringer Ingelheim und FP Pharmaceutical Company (PC) tätig und hat Ohtsuka PC, Kyowa Hakko Kirin PC, GlaxoSmithKline, Novartis, Abbot, Hisamitsu und Schering-Plough (MSD) beraten; für die Teilnahme an diesen Beiratssitzungen erhielt er zudem eine persönliche Vergütung. Andere Autoren: Keine

   

  Autorenbeiträge

  AY konzipierte und gestaltete die Studie, erwarb Daten, führte statistische Analysen durch und entwarf und überarbeitete das Manuskript. TA, CO, TM, HW, MH, SK, YO, HS, GO, JF, YS, TH, YM, HM, MT, MH und HS erfassten die Daten. CS führte eine Randomisierung durch. AK half bei der Überprüfung der Daten. TK erwarb die Daten und überarbeitete das Manuskript. NH konzipierte die Studie und überarbeitete das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

   

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  Verweise

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